Investigadores de Johns Hopkins Medicine han descubierto que un fármaco desarrollado para tratar la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la anemia de células falciformes reduce la obesidad y el hígado graso en ratones. Asimismo, mejora su función cardíaca sin hacer cambios en la ingesta de alimentos o en la actividad diaria.
Estos hallazgos, publicados en la revista Journal of Clinical Investigation, revelan que un inhibidor químico de la enzima PDE9 estimula a las células a quemar más grasa. Esto ocurrió en ratones machos y hembras cuyas hormonas sexuales se redujeron al extirpar sus ovarios, imitando así la menopausia. Es conocido que las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de obesidad alrededor de la cintura y, un riesgo de enfermedad cardiovascular y metabólica.
La inhibición de la PDE9 no causó estos cambios en ratones hembras que tenían sus ovarios, por lo que el estado de las hormonas sexuales femeninas fue importante en el estudio.
“Actualmente, no existe una píldora que haya demostrado su eficacia para tratar la obesidad severa. Sin embargo, dicha obesidad es un problema de salud global que aumenta el riesgo de muchas otras enfermedades. Lo que hace que nuestros hallazgos sean emocionantes es que encontramos un medicamento oral que activa la quema de grasa en ratones para reducir la obesidad. Y la acumulación de grasa en órganos como el hígado y el corazón que contribuyen a la enfermedad. Esto es nuevo», dijo David Kass, investigador principal, profesor de cardiología de la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Un fármaco que combate la obesidad
Este estudio es consecuencia de otro, realizado por el mismo laboratorio en 2015. Entonces mostró por primera vez que la enzima PDE9 está presente en el corazón. Y contribuye a la enfermedad cardíaca desencadenada por la presión arterial alta. El bloqueo de la PDE9 aumenta la cantidad de una pequeña molécula conocida como GMP cíclico, que a su vez controla muchos aspectos de la función celular en todo el cuerpo.
PDE9 es la enzima prima de otra proteína llamada PDE5, que también controla el GMP cíclico y es bloqueada por medicamentos como Viagra. Los inhibidores de PDE9 son experimentales, por lo que aún no hay un nombre del fármaco que, se ha descubierto, combate la obesidad.
Con base a estos resultados, los investigadores sospecharon que la inhibición de la PDE9 podría mejorar el síndrome cardiometabólico (CMS). Una constelación de afecciones comunes que incluyen presión arterial alta, niveles altos de azúcar, colesterol y triglicéridos en sangre. Y exceso de grasa corporal, particularmente alrededor de la cintura. Los expertos consideran el CMS como una pandemia. Un factor de riesgo importante para enfermedades cardíacas, derrames cerebrales, diabetes tipo 2, cánceres y la COVID-19.
Los inhibidores de PDE9 siguen siendo experimentales, han sido desarrollados por varias farmacéuticas. Y probados en humanos para detectar enfermedades como el Alzheimer y la anemia drepanocítica.
El estudio actual con ratones utilizó un inhibidor de PDE9 fabricado por Pfizer, que se probó por primera vez para detectar la enfermedad de Alzheimer. Aunque finalmente se abandonó para este uso. Entre los dos ensayos clínicos informados, más de 100 sujetos recibieron este fármaco y se encontró que era bien tolerado sin efectos secundarios adversos graves. Ahora se está probando un inhibidor de PDE9 diferente para la insuficiencia cardíaca humana.
Resultados en ratones con dietas altas en grasas
Para probar los efectos de un inhibidor de PDE9 sobre la obesidad y el síndrome cardiometabólico, los investigadores sometieron a los ratones a una dieta alta en grasas. Esto les llevó a duplicar su peso corporal, lípidos sanguíneos altos y diabetes después de cuatro meses.
A un grupo de ratones hembras se les extirparon quirúrgicamente los ovarios, y a la mayoría de los ratones también se les aplicó presión sobre el corazón para imitar mejor el síndrome cardiometabólico. A continuación, se asignó a los ratones para recibir el inhibidor de PDE9 o un placebo por vía oral durante las siguientes seis a ocho semanas.
En ratones hembras sin sus ovarios, la diferencia en la mediana del cambio de peso porcentual entre el fármaco contra la obesidad y los grupos de placebo fue del -27,5%. Y en los machos fue del -19,5%.
La masa corporal magra no se alteró en ninguno de los grupos, ni el consumo diario de alimentos ni la actividad física. El inhibidor de PDE9 redujo el colesterol y los triglicéridos en sangre, y redujo la grasa en el hígado a niveles encontrados en ratones alimentados con una dieta normal. El corazón también mejoró con la inhibición de la PDE9. Con la fracción de eyección (que mide el porcentaje de sangre que sale del corazón cada vez que se contrae) relativamente más alta en un 7% -15% Y la masa cardíaca (hipertrofia) aumentando un 70% menos en comparación con el placebo. Un aumento de la masa cardíaca es evidencia de un estrés cardíaco anormal. Sin embargo, el hecho de que el inhibidor lo reduzca indica que se redujo el estrés en el corazón.
Perder peso sin variar hábitos alimenticios
Según los Centros estadounidenses para el Control y la Prevención de Enfermedades, más del 40% de las personas que viven en EE UU son obesas. La situación en otras naciones industrializadas es comparable.
Kass señaló que si estos hallazgos en ratones son también extrapolables al ser humano, los resultados serían positivos. Alguien con sobrepeso u obesidad que pese 110 kilogramos podría perder más de 20 kg con un inhibidor oral de la PDE9. Sin cambiar sus hábitos de alimentación ni los de ejercicio físico.
Kass aclara que recurrir a un fármaco así no debería ser para poder seguir comiendo de manera excesiva y reducir la obesidad. De hecho, cree que, combinados con una dieta sana y con la cantidad adecuada de ejercicio físico, los efectos de la inhibición de la PDE9 pueden ser aún mayores.
El siguiente paso en esta línea de investigación será realizar pruebas en humanos para ver si los inhibidores de la PDE9 producen efectos similares a los observados en los ratones del estudio.
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