El funcionamiento del cerebro humano con sus 100.000 millones de neuronas es uno de los mayores enigmas que los científicos intentan descifrar. Un impulso tan básico como el hambre ha ocupado décadas de estudio. Brad Lowell, un neurocientífico de la Universidad de Harvard, considerar que desentrañarlo es como conseguir el Santo Grial.
La cadena neuronal que genera el hambre y los impulsos para satisfacerla ha fascinado a los estudiosos de la conducta humana. Según los investigadores podría aportar nuevos conocimientos sobre la motivación, la toma de decisiones y una amplia gama de funciones relacionadas con la voluntad y la supervivencia humanas.
También, y no menos importante, puede contribuir a combatir una de las epidemias que más avanza en la sociedad moderna: la obesidad. Un problema de salud creciente. Se estima que más de 4.000 millones de personas, es decir, el 51% de la población mundial, serán obesas o tendrán sobrepeso para 2035. La Organización Mundial de la Salud advierte que la obesidad es un factor de riesgo para numerosas enfermedades, incluyendo diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, accidentes cerebrovasculares e incluso algunos tipos de cáncer.
Misterio del hambre
Brad Lowell, y su colega Mike Krashes, han descubierto cómo intensificar el impulso por la comida. Al estimular un conjunto de neuronas en el hipotálamo, una región cerebral que regula nuestras necesidades básicas, logró entender cómo el hambre puede convertirse en un “demonio” que se apodera de nuestra maquinaria neuronal.
Este impulso comienza como una pequeña sensación que rápidamente se convierte en una espiral. Imágenes de alimentos, olores y sabores imaginados inundan nuestra conciencia, impulsados por las áreas motivacionales y emocionales de nuestro cerebro. Nuestro córtex prefrontal se activa, pensando en cómo obtener comida. Y movilizamos nuestras áreas sensoriales y motoras para satisfacer esta necesidad.
Para entender cómo funciona este proceso, Lowell se asoció con Mark Andermann, un neurocientífico que estudia cómo la motivación moldea la percepción. Juntos, están explorando los circuitos neuronales del hambre. Activando una neurona a la vez para trazar nuevas conexiones en áreas primitivas del cerebro que compartimos con los reptiles.
Impacto en la salud pública
Su trabajo tiene importantes implicaciones para la salud pública. Con más de 1.900 millones de adultos con sobrepeso y 650 millones de obesos en todo el mundo, entender estos circuitos podría arrojar nueva luz sobre los factores que han llevado a un aumento en estas cifras.
Además, podría ayudar a resolver el misterio detrás de una nueva clase de medicamentos, conocidos como agonistas del GLP-1, para perder peso. Los fármacos, que incluyen Wegovy y Ozempic, son considerados revolucionarios por muchos profesionales de la salud pública. Constituyen el primer método eficaz para combatir la obesidad. Sin embargo, aún no se comprende completamente cómo y por qué funcionan.
“Producen efectos beneficiosos, efectos saciantes, a través de algún aspecto de este sistema más amplio”, declara Lowell en una entrevista a MIT Technology Review. “Uno de los componentes más importantes para averiguar cómo funcionan es definir cuál es el sistema. Y eso es lo que estamos haciendo”.
Tras el Santo Grial
Los científicos están en la búsqueda de un escurridizo conjunto de neuronas que permiten a nuestro instinto de comer controlar estructuras cerebrales superiores que intervienen en la motivación, la toma de decisiones, la memoria y la acción humana. Este impulso básico, una señal del cuerpo de que las reservas de energía están disminuyendo, se propaga por el cerebro para dominar nuestra experiencia consciente. Y convertirse en una serie de acciones complicadas diseñadas para conseguir comida.
Brad Lowell, ha estado tan consumido por la búsqueda del escurridizo conjunto de células cerebrales que sus compañeros bautizaron como las “Neuronas del Santo Grial”. Para Lowell, el término es adecuado, pues lo que está buscando llega al corazón mismo de la voluntad humana.
Lowell comenzó su viaje en el laboratorio de psicología fisiológica de Richard Gold. Un neurocientífico pionero que trabajaba en la identificación de estructuras neuronales implicadas en la regulación del apetito. Se centraba en el hipotálamo. Una estructura primitiva del cerebro que se cree que es responsable de mantener el cuerpo en “homeostasis”. Controlando funciones importantes como la temperatura corporal, la presión sanguínea, nuestra necesidad de alimentos y agua, y otros impulsos básicos.
Primera pista: hipotálamo
Gold sospechaba que el núcleo hipotalámico paraventricular (NPH), una pequeña zona de unas 50.000 neuronas desempeñaba un papel en el control del apetito. A pesar de las limitaciones de las herramientas de la época, Gold y otros laboratorios lograron situar el PVH en el mapa como un lugar necesario para restringir lo que se come.
El desafío de averiguar cuáles de las 50.000 neuronas del PVH eran realmente importantes para el apetito parecía insuperable. Cuando Lowell abrió su propio laboratorio en el Beth Israel Deaconess Medical Center, estudiaba el metabolismo de tejidos como los músculos, los órganos y la grasa. Conectados al cerebro a través del sistema nervioso periférico. Pero su experiencia en el laboratorio de Gold no le dejó indiferente. “El cerebro es el Señor de los Anillos”, dice Lowell.
Segunda pista: leptina
En 1994, Jeffrey Friedman, investigador de la Universidad Rockefeller, proporcionó a Brad Lowell y a otros científicos una forma de identificar las primeras neuronas importantes implicadas en la regulación del hambre. Esta investigación se basó en estudios realizados en 1949 por científicos del Laboratorio Jackson de Bar Harbor, Maine, que habían criado ratones con una mutación genética que les provocaba obesidad masiva.
Friedman aplicó tecnologías genéticas avanzadas para clonar las secuencias de ADN anormales en los ratones obesos. Confirmó que su obesidad se debía a la incapacidad de producir una hormona clave liberada por las células adiposas, que el cerebro utiliza para controlar las reservas de energía disponibles. Esta hormona, que Friedman denominó leptina, desencadena una cascada química que promueve la sensación de saciedad. Cuando es detectada por las proteínas receptoras de leptina en las células cerebrales.
Este descubrimiento reforzó la idea de que la obesidad está determinada biológicamente. Apoyó el concepto de “punto de referencia” en lo que se refiere al peso. Pero un fármaco desarrollado para imitar los efectos de la leptina tuvo poco efecto en la mayoría de las personas con obesidad. Lo que sugiere que la leptina es sólo una parte de la historia.
Primera diana
Siguiendo el camino de la leptina, los científicos encontraron la primera diana de la hormona. La primera estación de paso importante en el circuito del hambre: una zona específica de neuronas conocida como núcleo arqueado (ARC). El ARC integra información de otras estructuras cerebrales, así como de nutrientes y hormonas circulantes como la leptina y la insulina. Determinar cómo funcionaba el ARC y a dónde enviaba la información después de recibirla era el siguiente desafío. Para entonces, Lowell había abandonado los estudios sobre sistemas periféricos y se había unido a la búsqueda.
En 1997, Roger Cone, investigador de la Oregon Health and Science University, descubrió una parte clave del mecanismo que activa y desactiva el hambre. Cone crió ratones con una mutación genética que interfiere con un tipo de proteínas de señalización clave, las melanocortinas. Los ratones con esta mutación se parecían más a los humanos obesos que los ratones con mutaciones en la leptina. Su obesidad aparecía relativamente tarde y tenían niveles de insulina y glucosa que provocaban diabetes.
Esta mutación específica impedía que unos receptores clave detectaran las hormonas melanocortinas. Lo que a su vez interfería en la sensación de saciedad y hacía que los ratones siguieran comiendo. Sin embargo, cuando estos receptores de melanocortina funcionaban con normalidad, la detección de la presencia de las hormonas melanocortina parecía reducir el apetito.
Interruptor de la saciedad
En esencia, Cone había encontrado los “interruptores de la saciedad” del cerebro. Los “interruptores de saciedad” estaban presentes no sólo en el núcleo arqueado (ARC), sino también en neuronas distribuidas por el hipotálamo, el rombencéfalo y el prosencéfalo.
A lo largo de los años, Brad Lowell se especializó en técnicas de ingeniería genética que le permitieron eliminar genes específicos y crear nuevas cepas de ratones “knockout”. En 2005, Lowell y su colega Joel Elmquist crearon ratones que no podían fabricar copias funcionales de los interruptores de saciedad en ninguna parte del cerebro, lo que resultó en obesidad.
Posteriormente, Lowell y Elmquist “repararon” los interruptores de saciedad en el núcleo hipotalámico paraventricular (PVH), mientras permanecían desactivados en el resto del cerebro. Esto resultó en la “cura” de la obesidad en los ratones. Confirmando que el PVH era el siguiente punto clave en el circuito del hambre.
Santo Grial
Para determinar a dónde conducían las señales en el PVH, Lowell utilizó una nueva herramienta de laboratorio desarrollada por Bryan Roth en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill. Esta herramienta, un “mando a distancia químico-genético”, permitió a Lowell activar y desactivar distintas poblaciones de neuronas simplemente administrando un agente químico.
En 2014, Lowell utilizó esta herramienta para encender y apagar metódicamente cada haz de neuronas que salen del PVH, para ver cuáles producían saciedad. Siguiendo las neuronas fuera del hipotálamo, llegó a una zona del tronco encefálico llamada núcleo parabraquial (PBN), el tercer núcleo clave del circuito del hambre.
En un hito científico, Brad Lowell llegó a una zona del cerebro con conexiones directas con estructuras cerebrales superiores que afectan a todos los aspectos de nuestra experiencia consciente. En esta región, se encuentran las neuronas del “Santo Grial”, las que, finalmente, le dicen al resto del cerebro “vete a comer”.
10.000 neuronas
Durante los últimos ocho años, Lowell y su colega Andermann han estado buscando las neuronas del núcleo parabraquial implicadas en el hambre. El PBN contiene cientos de miles de neuronas. Es una estación de paso para todo tipo de información. La mayoría de la cual no tiene nada que ver con el hambre.
Lowell y Andermann han utilizado tecnologías de “control remoto” para rastrear el camino de los impulsos nerviosos neurona por neurona. Activan una neurona que saben que forma parte del circuito hambre-saciedad y observan qué neuronas se encienden en respuesta. Esto les ha permitido reducir de cientos de miles a unas 10.000 el número de neuronas candidatas que están considerando.
Lowell pasó tres años clasificando estas 10.000 neuronas en diferentes subtipos al utilizar sus firmas genéticas. Identificó 37 subtipos genéticamente distintos. Ahora, Lowell y Andermann experimentan con un subtipo tras otro para ver cuáles intervienen en el circuito del hambre. Exponen a ratones vivos a distintas condiciones y observan qué neuronas se activan en respuesta a ciertos estímulos. Como imágenes asociadas con alimentos.
Un paso más cerca
Una vez identificadas las neuronas que se activan en el núcleo parabraquial (PBN) por la señal de la comida, utilizan técnicas experimentales para determinar cuál de los 37 perfiles genéticos distintos poseen estas neuronas. A pesar de ser un proceso laborioso, Lowell y Andermann insisten en que se están acercando a su objetivo. Esperan encontrar las neuronas que buscan en los próximos cinco años.
El reciente desarrollo de una nueva clase de fármacos para perder peso ilustra el potencial de los circuitos que están trazando en estas áreas del cerebro. Los pacientes informan que no sólo desaparece la sensación física de hambre. También se reducen los pensamientos intrusivos sobre la comida.
Aunque queda por ver si el trabajo de Lowell y Andermann resolverá el debate sobre cómo actúan estos fármacos, y en qué partes del cerebro lo hacen, los investigadores esperan que sus hallazgos puedan servir de base para el desarrollo de nuevas generaciones de fármacos más eficaces y con menos efectos secundarios.
No obstante, lo que más entusiasma a Lowell es la idea de que su investigación podría aportar nuevos conocimientos sobre la motivación, la toma de decisiones y una amplia gama de funciones relacionadas con la voluntad y la supervivencia humanas. “¿Cómo consigue este sistema tan simple hacerse con el control? Ésa es la gran pregunta”, afirma.
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