Diversos estudios estiman que las enfermedades autoinmunes afectan a alrededor del 10% de la población mundial, con mayor prevalencia en las mujeres. El mundo de la ciencia lleva varias décadas tratando de descifrar los detonantes de esas terribles anomalías, sus tratamientos e incluso recuperar y sanar. Una luz se divisa: un grupo de investigadores estaría a punto de desarrollar terapias para padecimientos como la diabetes, el lupus y la esclerosis múltiple.
Las enfermedades autoinmunes son una afección en la que el sistema inmunológico ataca por error a células y tejidos sanos del cuerpo. Actualmente no existen curas. Los médicos utilizan una variedad de métodos, incluidos medicamentos, cirugías y cambios en el estilo de vida, para controlar los síntomas, a veces denominados «brotes».
Los investigadores aún desconocen las principales causas de las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, sí saben que la genética, los factores ambientales y la exposición a ciertas infecciones o productos químicos pueden aumentar el riesgo de una persona.
En 2001, el inmunólogo Pere Santamaría exploraba una nueva forma de estudiar la diabetes. Trabajando con ratones, él y sus colaboradores desarrollaron un método que utiliza nanopartículas de óxido de hierro para rastrear las células inmunes clave involucradas en el trastorno.
Pero entonces a Santamaría, que estudia en la Universidad de Calgary en Canadá, se le ocurrió una idea audaz, reseña un artículo publicado en la revista científica Nature. Tal vez podría utilizar estas partículas como terapia para atacar y silenciar, o incluso matar, las células responsables de provocar la enfermedad. Aquellas que destruyen las células de los islotes productores de insulina en el páncreas. Decidió intentarlo. “Seguí haciendo experimento tras experimento”, dice. Ahora, más de dos décadas después, la terapia de Santamaría está a punto de ser probada en personas.
Desentrañando a las enfermedades autoinmunes
Los investigadores llevan más de 50 años intentando domesticar las células responsables de las enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, el lupus y la esclerosis múltiple. La mayoría de las terapias aprobadas para estas afecciones funcionan suprimiendo toda la respuesta inmunitaria. Esto a menudo alivia los síntomas, pero deja a las personas con un riesgo elevado de infecciones y cánceres.
Los inmunólogos han esperado restaurar lo que se conoce como tolerancia: la capacidad del sistema inmunológico para ignorar los antígenos que pertenecen al cuerpo y al mismo tiempo atacar adecuadamente a los que no. En algunos casos, eso significa administrar los mismos antígenos que las células rebeldes están entrenadas para atacar. Una estrategia que puede desprogramar las células y amortiguar la respuesta autoinmune.
Otros investigadores están intentando eliminar selectivamente las células problemáticas o introducir células inmunitarias supresoras que han sido diseñadas para atacarlas. Se utilizó un método que se basa en células inmunitarias diseñadas para tratar a 15 personas con lupus u otros trastornos inmunitarios con un éxito sorprendente. Un participante no ha tenido síntomas durante más de dos años y medio.
Si más ensayos en personas muestran resultados positivos, podrían cambiar vidas, afirma Maximilian Konig, reumatólogo de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, que se especializa en trastornos autoinmunes. “Las terapias que tenemos para estas enfermedades son terribles”, sostiene. No siempre funcionan, e incluso cuando lo hacen, la mejora suele ser modesta. Hablar de terapias que podrían proporcionar una cura es “casi una blasfemia”, agrega. Ahora, con algunos de los resultados, los tratamientos curativos parecen posibles. «La única pregunta es: ¿cuál es el mejor enfoque?».
El ataque del sistema inmunológico
El sistema inmunológico es conocido por su papel en el ataque a los patógenos. Pero tiene otra función igualmente importante: saber cuándo retirarse. Si las células inmunitarias ven los propios tejidos del cuerpo como una amenaza, pueden causar daño.
El brazo del sistema inmunológico que realiza ataques dirigidos está formado por células llamadas linfocitos que se diferencian para formar células T, que normalmente reconocen y atacan a células extrañas o enfermas. Y células B, que producen anticuerpos y apoyan al sistema inmunológico de otras maneras. Al principio de su desarrollo, estas células se someten a un proceso para eliminar aquellas que se dirigen a los propios tejidos del cuerpo. Pero este proceso, conocido como tolerancia central, tiene “fugas”, comenta Jeffrey Hubbell, ingeniero químico de la Universidad de Chicago en Illinois. Algunas células se escapan.
El cuerpo tiene un sistema de respaldo, un mecanismo conocido como tolerancia periférica. Esto elimina o desactiva las células rebeldes, o las convierte en lo que se conoce como células T reguladoras, que suprimen la respuesta inmune impidiendo que otras células ataquen.
En las enfermedades autoinmunes, la tolerancia tanto central como periférica se deteriora por razones que no se comprenden del todo. Entonces el sistema inmunológico comienza a atacar los antígenos que se encuentran en las propias células y tejidos del cuerpo. En la esclerosis múltiple, el cuerpo ataca la vaina de mielina que aísla los nervios.
Si los científicos pudieran calmar o eliminar las células que funcionan mal, restaurando la tolerancia a antígenos específicos, podrían tratar la enfermedad. Sin obstaculizar la capacidad del sistema inmunológico para responder a amenazas reales. Los primeros esfuerzos se centraron en administrar grandes cantidades del antígeno problemático en un intento de agotar o desactivar las células inmunitarias que lo reconocen.
Nanopartículas en acción
Muchos grupos han probado esta forma de desensibilización, con distintos niveles de éxito. El antígeno debe introducirse de la manera correcta, para aumentar la tolerancia en lugar de activar la inmunidad, resalta Jeffrey Bluestone, inmunólogo, director ejecutivo y cofundador de Sonoma Biotherapeutics en el sur de San Francisco, California. «Ese es todo el campo de la terapia de antígeno específico».
Elegir el antígeno correcto es complicado. Algunas enfermedades autoinmunes son causadas por una reacción a una sola. Pero para muchas enfermedades (esclerosis múltiple, diabetes y artritis reumatoide, entre otras), el cuerpo desarrolla una respuesta inmune contra varios antígenos. A través de un fenómeno llamado propagación de epítopos.
Los investigadores podrían intentar determinar todos los antígenos implicados, sugiere Bluestone. Pero eso es una tarea difícil, especialmente porque la lista puede variar de persona a persona. Otra posibilidad es buscar un interruptor maestro que, cuando se activa, desactive la respuesta autoinmune dejando intacto el sistema inmunológico.
Santamaría cree haber encontrado tal mecanismo. Las nanopartículas de su equipo, a las que llama navacims, están decoradas con proteínas llamadas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad que sobresalen de la superficie de la partícula como picos. Estos picos pretenden imitar los que se encuentran en las células reguladoras inmunitarias conocidas como células presentadoras de antígenos. Estas absorben los antígenos por todo el cuerpo y luego los llevan a las células T, indicándoles si deben atacarlos o ignorarlos.
Santamaría los compara con un cebo de células T.
Después de que Santamaría descubrió cómo usar los navacims para rastrear células T, comenzó a descubrir cómo usarlos como terapia. Sospechaba que las nanopartículas podrían provocar que las células murieran o quedaran inactivas.
Revierten síntomas de la diabetes
El inmunólogo estaba trabajando en ese momento con un modelo de ratón con diabetes tipo 1, una enfermedad en la que se sabe que ocurre la propagación de epítopos. Entonces, desarrolló un cóctel de partículas que portan ocho fragmentos de antígenos diferentes, o epítopos. Como control, utilizó una nanopartícula que llevaba un solo epítopo, suponiendo que uno no tendría ningún efecto porque las células T reconocen miles de epítopos en la diabetes. Sin embargo, sorprendentemente, tanto las nanopartículas de control como las experimentales revirtieron los síntomas de la diabetes.
Le llevó años darse cuenta de lo que estaba pasando. Pero ahora cree que lo entiende. Las nanopartículas hacen que las células T se multipliquen y se transformen en células T reguladoras, que viajan al sitio de la inflamación. Allí, se unen y desactivan las células presentadoras de antígenos que transportan no sólo el antígeno que estas células reconocen, sino también miles de otros antígenos que son importantes en la diabetes. Por tanto, estas células ya no pueden activar las células inmunitarias que alimentan la enfermedad. En cierto sentido, el antígeno fusionado con nanopartículas funciona como un interruptor maestro. “A veces suena demasiado bueno para ser verdad”, dice Santamaría.
Y podría serlo. La estrategia aún no se ha probado en la clínica. Santamaría fundó una empresa llamada Parvus Therapeutics en el sur de San Francisco. Debería comenzar su primer ensayo en personas este año, comenzando con una enfermedad autoinmune que afecta al hígado.
El hígado es donde se filtra toda la sangre que transporta antígenos extraños desde el intestino. También es el destino de todos los restos celulares que quedan cuando las células y los tejidos mueren. Por tanto, tiene un papel importante en el establecimiento de la tolerancia inmunitaria. Nuevas luces a las enfermedades autoinmunes.
Estudios, ensayos y muchas esperanzas
Hubbell y sus colegas descubrieron que los desechos celulares llevan una etiqueta de azúcar especial que los dirige al hígado. Se dieron cuenta de que al agregar esta etiqueta de azúcar a otras proteínas, podían dirigir casi cualquier molécula que quisieran al hígado. Incluidos antígenos como las proteínas de mielina que activan el sistema inmunológico en la esclerosis múltiple. En un trabajo publicado en 2023, demostraron que esta estrategia funciona para revertir los síntomas de una enfermedad similar a la esclerosis múltiple en ratones.
Lo interesante de este artículo, indica Hubbell, es que los animales tenían una enfermedad avanzada, lo que significa que sus sistemas inmunológicos probablemente estaban reaccionando contra una variedad de antígenos. Sin embargo, el tratamiento con un solo antígeno funcionó para revertir la parálisis.
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