Los trasplantes de microbiota fecal vienen siendo utilizados desde hace algunos años para tratamientos oncológicos y contra infecciones intestinales causadas por una bacteria patógena como C. difficile. Permiten instalar en el paciente toda una comunidad de microorganismos que puede ayudar a restablecer el equilibrio perdido y eliminar las bacterias y otros microorganismos dañinos. Los resultados positivos de las pruebas clínicas realizadas lo posicionan como un método con potencial para tratar algunos tipos de cáncer.
Lo más importante es que allanaron el camino para determinar que con solo cambiar el microbioma intestinal de una persona con cáncer se puede salvar su vida. Sin embargo, la complejidad de los microbiomas intestinales no ha permitido avances más significativos. Y desde ya la mirada de los investigadores apunta más lejos. Muchos oncólogos quieren llevar la idea a otro nivel, lo que podría dejar a los trasplantes solo como punto de referencia a juzgar por los nuevos tratamientos que se vislumbran. Quedarían obsoletos casi tan rápido como surgieron. Jennifer Wargo, investigadora del Centro de Cáncer MD Anderson en Houston, Texas, los considera más bien como un trampolín.
Wargo y otros investigadores quieren crear paquetes estandarizados de bacterias conocidas para modificar el microbioma intestinal de una manera más controlada, lo que permitiría mejorar la eficacia de los tratamientos oncológicos. Otros investigadores tienen la intención de abandonar por completo las bacterias vivas y desarrollar fármacos que corrijan los mecanismos moleculares por los cuales el microbioma afecta las respuestas de inmunoterapia.
Descifrar los microbiomas intestinales
En febrero de 2021 se publicaron dos ensayos clínicos con pacientes que padecían melanoma. En algunos se había utilizado con éxito los llamados inhibidores del punto de control inmunológico, que ayudan al cuerpo a destruir las células cancerosas. Los otros no habían respondido al tratamiento. Los investigadores de ambos estudios tomaron muestras de las heces de las personas en las que funcionó la terapia y las implantaron en las que no había habido respuesta. Luego administraron nuevamente los inhibidores del punto de control.
Esperaban que el trasplante transfiriera la capacidad de responder a este tratamiento potencialmente salvavidas, aunque los experimentos con ratones habían arrojado que las diferencias en la composición de los microbiomas intestinales de las personas podrían ser la causa de la variabilidad notoria en las respuestas a los inhibidores de los puntos de control. Los ratones implantados con microbios intestinales de personas que habían respondido positivamente a la inmunoterapia también tendieron a hacerlo igual. Pero cuando los trasplantes provenían de personas que no respondieron, los medicamentos eran ineficaces.
En uno de los ensayos, 6 de las 15 personas que recibieron el trasplante se beneficiaron de la misma forma de inmunoterapia que anteriormente no había hecho nada por ellos. En el otro, 3 de los 10 participantes se convirtieron en respondedores después de recibir un trasplante.
Más estudios
Bertrand Routy, oncólogo de la Universidad de Montreal, Canadá, codirigió el año pasado un estudio con 20 personas que tenían melanoma. Después de recibir el trasplante, 13 respondieron a los inhibidores del punto de control, y 4 entraron en remisión completa. La diferencia con los otros estudios es que los microbios intestinales implantados provenían de voluntarios sanos, en lugar de personas que ya habían respondido bien a la inmunoterapia. Esto ampliaba el grupo potencial de donantes de heces.
En otro estudio en el que el trasplante se hizo antes de la inmunoterapia de primera línea con dos inhibidores de punto de control, los resultados preliminares también fueron exitosos. Cerca de las tres cuartas partes de las personas respondieron a los medicamentos, en comparación con un promedio histórico del 58% cuando no se usa la técnica.
Puntos de control inmunitarios
Los puntos de control inmunitarios impiden que la respuesta inmunitaria sea tan fuerte que destruya las células sanas en el cuerpo.
Los puntos de control se lanzan cuando las proteínas en la superficie de las células inmunitarias, llamadas células T, reconocen y se unen a proteínas compañeras en otras células, como a algunas células de tumores. Estas proteínas se llaman proteínas de puntos de control inmunitario. Cuando las proteínas de puntos de control y las compañeras se unen, envían una señal de “apagado” a las células T. Esto puede impedir que el sistema inmunitario destruya el cáncer.
Los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control funcionan al bloquear las proteínas de puntos de control para que no se unan con proteínas compañeras. Esto impide que se envíe la señal de “apagado”, para permitir que las células T destruyan las células cancerosas. Están aprobados para tratar algunos pacientes con diferentes tipos de cancer, como de seno, de vejiga, de cuello uterino, de colon, de cabeza y cuello, Linfoma de Hodgkin, cáncer de hígado, de pulmón, de células renales (un tipo de cáncer de riñón), de piel -incluso melanoma-, de estómago y de recto, así como cualquier tumor sólido que no puede reparar errores en su ADN que ocurren cuando se copia el ADN.
Cómo funciona
Las inmunoterapias contra el cáncer permiten que el sistema inmunitario reconozca las células malignas como objetos extraños y use células T para destruirlas. En la década de 2000 ensayos clínicos mostraron que los inhibidores del punto de control eran efectivos contra algunos tumores previamente intratables. Sin embargo, las respuestas a estos medicamentos varían dramáticamente. Las posibilidades de éxito son más altas con el melanoma. En el cáncer de pulmón, no tanto.
Para mejorar las probabilidades, los investigadores necesitaban entender qué da forma a las respuestas inmunes de las personas con cáncer. Numerosos factores influyen. Pero también se sabe desde hace tiempo que el ecosistema de billones de bacterias que viven en los intestinos afecta la función inmune.
Los científicos dicen que los experimentos de trasplante de humano a ratón sugieren que, en alrededor de la mitad de las personas que no responden a los inhibidores del punto de control, el microbioma intestinal es el culpable. Por eso si se cuida el microbioma, se puede duplicar la tasa de respuesta. Esta posibilidad podría hacer que la detección del microbioma intestinal se convierta en un precursor de rutina de la inmunoterapia, si se demuestra que es correcta. Pero desarrollar tratamientos confiables es todavía un desafío.
Limitantes y obstáculos
Problemas como requisitos de detección exigentes y dificultades para reclutar donantes , se suman a la inquietud entre los médicos de que las heces humanas sean una medicina inconsistente. Pues se desconoce si un donante tiene las bacterias adecuadas, y tampoco se sabe a ciencia cierta qué bacteria necesita el receptor. El año pasado, dos compañías obtuvieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para crear consorcios bacterianos específicos en el tratamiento de las recurrentes infecciones C. difficile.
Estos desarrollos inspiran a muchos investigadores que intentan crear intervenciones dirigidas al microbioma para aumentar la inmunoterapia contra el cáncer. Sin embargo, los esfuerzos iniciales para crear consorcios bacterianos han fracasado. La mayoría de las empresas involucradas se han mudado a otras áreas o se han plegado por completo.
Los investigadores esperan que los estudios intervencionistas revelen lo que funciona en la práctica. Por ejemplo, hay grupos usando trasplantes de humano a ratón para caracterizar bacterias efectivas. Son conscientes del hecho de que probablemente tendrán que encontrar una manera de lidiar con microbiomas intestinales problemáticos.
EL DATO
Aunque parece algo nuevo, este procedimiento ya se empleaba en China en el siglo IV para tratar casos graves de intoxicación alimentaria y diarreas. Entonces se conocía como ‘sopa amarilla’. En los años 2000 se recuperó la idea después de que en Estados Unidos y en Canadá estallara una epidemia por una cepa especialmente agresiva de C. difficile. “En aquellos años morían más personas por esta infección que a causa del sida”, señala Guardiola.
Sin embargo, numerosos ensayos clínicos en todo el mundo estudian ahora no solo aplicarlo para este tipo de infecciones y algunos tipos de cáncer. También en enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, diabetes, alzhéimer y otras enfermedades neurológicas.
Dudas razonables
Hay investigadores poco convencidos de que administrar microbios sea la mejor estrategia. Les preocupa que las bacterias recién introducidas puedan morir o perder sus propiedades antitumorales dentro de personas con microbiomas problemáticos. En cambio, otros se inclinan por evitar por completo las bacterias. Esperan descubrir los mecanismos por los cuales el microbioma intestinal influye en la inmunidad al cáncer. El objetivo es diseñar medicamentos convencionales que utilizan los mismos mecanismos para promover resultados positivos de inmunoterapia.
Sin embargo, las vías exactas a las que estos medicamentos tendrían que dirigirse siguen siendo un misterio. Existen varios mecanismos potenciales, incluidas las interacciones directas entre las bacterias y las células inmunes intestinales, las interacciones entre los metabolitos bacterianos y las células inmunes intestinales y los metabolitos bacterianos que ingresan a la circulación y actúan sistémicamente.
Especialistas consideran que los trasplantes de heces podrían convertirse en nada más que una nota al pie en el desarrollo de mejores terapias. Muchos están están de acuerdo en que hay muchos desafíos para tratar en el futuro las infecciones C. difficile. Aseguran que hay muchos obstáculos logísticos asociados con este programa. La mayoría de las compañías de biotecnología no están interesadas y prefieren desarrollar tratamientos más específicos.
Aunque también existe una tendencia que indica que si los ensayos con trasplantes de microbiota fecal para el cáncer siguen produciendo datos positivos, los científicos y los médicos encontrarán formas de ponerlo en uso clínico. Más allá de todos las invenciones que están por llegar, hasta ahora son la única estrategia con evidencia clínica sólida que respalda su capacidad para mejorar los resultados de la inmunoterapia. Afirman que hay pacientes que aún están vivos, libres de cáncer, cuatro años después del primer ensayo. Y esa, en última instancia, es lo que más importa.
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