El caso de la fenilefrina oral parece sacado de una serie de televisión. Dos farmaceutas investigaron y descubrieron hace casi dos décadas que el fármaco no funciona. Pero lograr que la burocracia de la FDA, agencia estadounidense que regula los medicamentos, lo reconociera solo fue posible gracias a su tesón. En el interín millones de personas gastaron inútilmente su dinero en un medicamento inservible. Aunque resulte increíble y pese a las abundantes pruebas el fármaco se sigue vendiendo. Veamos esta historia de dos farmaceutas y la FDA.
La fenilefrina es un descongestionante nasal. Es uno de los principios activos más vendidos en el mundo para atender los procesos catarrales. Randy Hatton y Leslie Hendeles son los profesores en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida que desde hace casi veinte años le informaron a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que es totalmente inútil. Cuando se consume por vía oral no proporciona más beneficios clínicos que los que se obtendrían con un placebo. Pese a lo cual es uno de los descongestionantes orales más populares en Estados Unidos.
Se estima que en el 2022 generó casi 1.800 millones de dólares en ventas. Las distintas versiones de fenilefrina representan la mayor parte del mercado global de descongestionantes orales, está en el orden de los 2.200 millones. De acuerdo con la firma consultora IQVIA, en España se venden anualmente alrededor de 5.7 millones de cajas de medicamentos orales que contienen fenilefrina. El costo promedio por unidad es cercano a los 10 euros. Lo que sitúa las ventas totales en aproximadamente 55,7 millones de euros, unos 60 millones de dólares.
Todo comenzó en 2005
En un extenso artículo publicado en Scientific American Hatton narra lo que fue su odisea. En 2005, una ley federal en Estados Unidos cambió el panorama de los medicamentos para la tos y el resfriado al mover la pseudoefedrina, un ingrediente activo en Sudafed, para combatir su uso ilícito en la producción de metanfetaminas. Lo que llevó a la introducción de la fenilefrina oral como sustituto.
Tras la retirada de la pseudoefedrina del mercado en la década de 2000, la fenilefrina se convirtió en el único descongestionante oral disponible en farmacias y tiendas minoristas. Los fabricantes reformularon sus productos para incluir fenilefrina, vendida como Sudafed PE, entre otros. A pesar del aumento en el número de productos con fenilefrina, muchos consumidores no se dieron cuenta de que estos productos habían sido reformulados. Pero se quejaban a sus farmacéuticos de que no funcionaba como el original.
Los farmacéuticos se pusieron en contacto con Randy Hatton a través del servicio de información sobre medicamentos de la Universidad de Florida. Un laboratorio de formación para estudiantes de doctorado en farmacia. Los profesionales de las farmacias querían conocer la eficacia real y la dosis recomendada. Por lo que Hutton, junto con sus alumnos, comenzó a investigar el fármaco.
Bajo la lupa
Buscaron en la bibliografía y localizaron un artículo de Hendeles, publicado en 1993. Informaba sobre estudios bien hechos, pero no publicados de antes de 1971 por Hylan Bickerman, de la Universidad de Columbia. Mostraban que, a diferencia de la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina, la fenilefrina oral no funcionaba como descongestionante. Aunque este hallazgo no recibió mucha atención en la década de 1990, cobró importancia una década después.
Hendeles y Hatton decidieron investigar la eficacia de la fenilefrina oral. Antes de que la FDA exigiera que los fármacos demostraran su eficacia, se determinaba la eficacia de los medicamentos de venta libre mediante paneles de expertos que revisaban los datos existentes. Estos paneles establecían qué ingredientes de venta libre antiguos podían comercializarse sin la aprobación de la FDA. El panel de descongestionantes orales revisó varios estudios publicados y no publicados sobre la fenilefrina. De los estudios no publicados, sólo cuatro mostraron que la fenilefrina oral era eficaz. Mientras que siete mostraron que no era mejor que un placebo.
Los profesores de la Universidad de Florida solicitaron copias de todas las pruebas utilizadas por el panel de revisión de descongestionantes nasales a través de la Ley de Libertad de Información. Realizaron una revisión sistemática y un metanálisis. Sus hallazgos validaron las preocupaciones del estudio de Bickerman y las llamadas de los farmacéuticos a la universidad.
“Descubrimos que un laboratorio comercial proporcionaba resultados sorprendentemente positivos sobre la eficacia de la fenilefrina oral. Sin embargo, la escasa variabilidad de los datos, la ausencia de un efecto creciente con el aumento de la dosis y la falta de respuesta al placebo nos llevaron a examinar los datos más detenidamente. Un análisis estadístico de los datos de este laboratorio sugirió problemas de integridad. Lo que nos llevó a concluir que la fenilefrina oral no funcionaba”.
Randy Hatton profesor clinico de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida
Primer intento ante la FDA
En un intento de hacer justicia, Hatton y Hendeles se pusieron en contacto con la FDA para informar su descubrimiento sobre la ineficacia de la fenilefrina oral. A la agencia no le interesó. La FDA utiliza un enfoque basado en el riesgo para la regulación. Debido a sus recursos limitados y la seguridad relativa de la fenilefrina oral, relegó a un segundo plano la información recibida. Como la fenilefrina oral no causaba daño, la FDA no vio la necesidad de restringir su venta
“Decidimos tomar una ruta política y nos pusimos en contacto con el entonces congresista Henry Waxman, cuyo comité supervisaba la FDA en ese momento. La oficina de Waxman envió cuatro cartas a la agencia, instándola a reconsiderar la eficacia de la fenilefrina oral”.
Randy Hatton
Además, presentaron una petición ciudadana a la FDA a principios de 2007. Finalmente, en diciembre de 2007, más de un año después del primer estudio que demostraba que la fenilefrina oral no era efectiva, la FDA convocó a regañadientes una reunión del Comité Asesor de Medicamentos de Venta sin Receta para revisar la eficacia del medicamento.
Una laguna
De la FDA es más conocido su proceso de aprobación de nuevos medicamentos que conduce a ensayos clínicos. Pero tiene un proceso diferente de regulación para medicamentos de venta libre. Hatton explica que este proceso se estableció a raíz de la Enmienda Durham-Humphrey de 1951 a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938 que creó las categorías de medicamentos con y sin receta. En 1962, la ley se modificó para exigir que los medicamentos demostraran su eficacia. Lo que llevó a la necesidad de ensayos clínicos bien realizados.
Sin embargo, algunos medicamentos de venta libre se escabullen por una laguna que permite la venta de medicamentos aprobados antes de 1962. Por lo cual la FDA revisó más de 3.000 medicamentos de venta con receta aprobados antes de esa fecha. Aunque la mayoría fueron revisados y tratados, aún hay en el mercado medicamentos de esa categoría no aprobados.
La FDA estableció en 1972 el proceso de monografía para los medicamentos OTC (Over-The-Counter, de venta libre en español), que obligaba a reconsiderar los productos cuya eficacia no se hubiera demostrado. La FDA formó paneles consultivos que agrupaban cientos de ingredientes en 26 categorías, basadas en los usos de los productos. Estos paneles emitieron informes finales a la FDA sobre si estos ingredientes eran GRASE (generalmente reconocidos como seguros y eficaces), no GRASE ( no concluyentes).
18 años de revisión
La monografía de los descongestionantes nasales de venta sin receta se inició en 1976 e incluía tres descongestionantes orales eficaces: fenilefrina, fenilpropanolamina y pseudoefedrina La revisión duró 18 años, y la monografía final se publicó en 1994. Sin embargo, la fenilpropanolamina se retiró del mercado en la década de 2000 debido a su asociación con accidentes cerebrovasculares. Era eficaz, pero no segura.
Durante ese período, la fenilpropanolamina o la pseudoefedrina eran los ingredientes predominantes en la mayoría de los descongestionantes nasales de venta libre. La fenilefrina oral casi no se usaba, posiblemente debido a las dudas de los fabricantes privados sobre su efectividad.
En 2007, la FDA encargó al Comité Consultivo de Medicamentos de Venta sin Receta que determinara si la fenilefrina en una formulación de liberación inmediata de 10 mg podía ser eficaz cuando se administraba cada cuatro horas para el alivio sintomático de la congestión nasal. Aunque la mayoría de los miembros del comité votaron a favor de la eficacia de la fenilefrina oral, reconocieron las limitaciones de las pruebas disponibles. Solicitaron nuevos datos sobre la absorción y eficacia de la fenilefrina oral utilizando estándares más modernos.
Más estudios
Schering-Plough, el fabricante de Claritin D (que contiene loratadina y pseudoefedrina), ya estaba investigando la fenilefrina como una alternativa oral a los descongestionantes. Financiaron dos estudios que revelaron que la fenilefrina no era más efectiva que un placebo cuando los pacientes con alergias estacionales eran expuestos a alérgenos en un entorno controlado. Además, financiaron investigaciones adicionales.
Se sabe que la absorción oral de la fenilefrina es inconsistente. Lo que podría explicar por qué no se utilizó como descongestionante oral hasta que fue la única opción disponible. Se ha sabido durante mucho tiempo que las enzimas en el revestimiento intestinal metabolizan la fenilefrina oral en metabolitos inactivos. Lo que reduce la cantidad del compuesto activo que puede entrar en el torrente sanguíneo.
El estudio más citado encontró que una dosis oral de fenilefrina tenía una tasa de absorción del 38%. Pero el estudio medía algo más que la forma activa del compuesto. Investigaciones posteriores con pruebas más sensibles descubrieron que menos del 1% de la fenilefrina oral entra en el torrente sanguíneo en su forma activa. La fenilefrina causa la contracción de los vasos sanguíneos. Si no hay suficiente cantidad del compuesto activo en el torrente sanguíneo, no reducirá la inflamación de los vasos sanguíneos nasales, ni ayudará a aliviar la congestión nasal.
Después de que el comité asesor de la FDA en 2007 sugirió que se necesitaban datos más sólidos sobre la eficacia de la fenilefrina, Schering-Plough financió a Eli Meltzer para llevar a cabo dos estudios. Estos estudios ratificaron que la fenilefrina oral no era más efectiva que un placebo. Incluso cuando se cuadruplicaba la dosis aprobada.
Nuevo intento ante la FDA
Basándose en la investigación de Meltzer, Hatton y Hendeles presentaron una segunda petición a la FDA en 2015. La evidencia científica era inequívoca: la fenilefrina oral no era efectiva. Sin embargo, parecía que la FDA no estaba tomando ninguna medida. Insistieron en 2022, con la publicación de un comentario académico en el que se preguntaban por qué la fenilefrina oral seguía en el mercado a pesar de la evidencia convincente de su ineficacia como descongestionante.
Desconocían que, con la llegada de una nueva administración y un nuevo Comisionado, la FDA había comenzado una revisión exhaustiva de todos los datos disponibles. Finalmente, en 2023, un grupo de 16 expertos externos del Comité Asesor sobre Medicamentos de Venta sin Receta examinó todas las pruebas recopiladas por el personal de la FDA.
Escucharon argumentos tanto de los fabricantes, que defendían la eficacia de la fenilefrina oral, como de los expertos como Hatton y Hendeles, que reiteraron que la fenilefrina oral es ineficaz. Llegaron a la conclusión de que la fenilefrina oral no es GRASE (generalmente reconocida como segura y eficaz).
“La decisión final sobre si estos descongestionantes pueden seguir vendiéndose llevará tiempo. Esperamos que prevalezca la ciencia”.
Randy Hatton
Reevaluar los procesos de la FDA
Para Hatton la experiencia les enseñó que es necesario reevaluar el proceso de monografía de los medicamentos de venta libre aprobados antes de 1962. Otros medicamentos de venta sin receta, como la guaifenesina (presente en Mucinex y Robitussin), el dextrometorfano (en Robitussin DM) y los antihistamínicos para el resfriado como la clorfeniramina, probablemente no sean efectivos para la tos y el resfriado. “Aunque generalmente no son peligrosos, es probable que sus efectos sean una respuesta placebo; se necesitan investigaciones más actualizadas”, opina.
El caso de la fenilefrina oral demuestra que la FDA necesita más recursos para estudiar estos medicamentos antiguos. Necesita más fondos públicos para apoyar a investigadores independientes que quieran examinar los productos de manera objetiva. A su juicio el gobierno debería estar dispuesto a gastar millones para ahorrar a los consumidores miles de millones en productos ineficaces. Porque las empresas que comercializan esos productos no tienen ningún incentivo para demostrar que no funcionan. Hatton es tajante: los medicamentos de venta sin receta “deben ser eficaces, no sólo seguros”.
“Presentamos nuestros hallazgos a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en dos ocasiones, pero la agencia tardó más de 15 años en actuar. Finalmente, en septiembre, un grupo asesor de la FDA estuvo de acuerdo con nuestra evaluación y recomendó la retirada de los productos que contienen fenilefrina de las estanterías”.
Randy Hatton
Si la FDA sigue esta recomendación, la fenilefrina oral podría ser el primer medicamento de venta libre en ser retirado aprobado bajo el proceso de “monografía” de la agencia. Sin embargo, durante casi dos décadas, millones de personas confiaron en el proceso de regulación de medicamentos de venta libre de la FDA, gastando dinero en medicamentos ineficaces. Y seguiría gastándolo si dos farmaceutas no hubieran puesto en evidencia a la FDA.
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