Desde que a finales del siglo XX comenzó a hablarse de las terapias CRISPR, son muchas las potencialidades que se vislumbran para esta nanoherramienta de edición genética. Y aunque ha demostrado ser de gran utilidad en situaciones diferentes, aún no ha podido dar el salto para dejar de ser solo una terapia experimental. Hasta el momento más de 200 personas han sido tratadas con la revolucionaria tecnología. Sin embargo, las preocupaciones éticas y sobre seguridad han atenuado los interesantes resultados obtenidos.
Hay muchos motivos para entusiasmarse. Desde que los científicos descubrieron que podían utilizar CRISPR para editar genomas celulares hace una década, han surgido múltiples ensayos clínicos para probar su uso en enfermedades graves o raras. CRISPR ya se ha utilizado para salvar vidas, y transformar otras.
Pero el camino ha estado lleno de escollos. No todo ha salido según lo previsto y algunos voluntarios han fallecido. Es probable que los tratamientos exitosos sean caros y, por tanto, limitados a pocas personas con recursos económicos. Aunque los ensayos tienden a cambiar los genes de células adultas, algunos científicos esperan utilizar CRISPR y otras herramientas de edición genética en óvulos, espermatozoides y embriones.
Buenas perspectivas
En la Tercera Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano, celebrada en Londres a principios de marzo de 2023, científicos, expertos en ética, grupos de defensa de los pacientes y otras personalidades debatieron sobre el tema y reflexionaron sobre cómo, cuándo y si deberíamos utilizar herramientas de edición genética para modificar el genoma humano.
Victoria Gray, una sobreviviente de 37 años, subió al escenario durante una sesión sobre la edición genética para tratar la anemia falciforme. Relató cómo los graves síntomas que padeció habían perturbado su infancia y adolescencia, hasta el extremo de tener que hacer a un lado su meta de estudiar medicina. Además, describió esos episodios de fuertes dolores que la hospitalizaron durante meses, incluso sus hijos temían que muriera.
Por todo lo vivido se sometió a un tratamiento que consistía en editar los genes de las células de su médula ósea. Sus nuevas supercélulas, como ella las llama, han transformado su vida. Explicó que a los pocos minutos de recibir su transfusión de células editadas, sintió que volvía a nacer. Aunque tardó entre siete y ocho meses en sentirse mejor, muchas cosas cambiaron. «Empecé a disfrutar de la vida que antes sentía que se me escapaba de las manos».
Gray es una de los más de 200 voluntarios que participan en ensayos clínicos basados en CRISPR, explicó David Liu, del Instituto Broad de MIT y Harvard. Liu ha dirigido el desarrollo de nuevas y mejoradas formas de CRISPR. Además, se están llevando a cabo ensayos para otras enfermedades, como el cáncer, la pérdida genética de visión y la amiloidosis.
Otro éxito
Liu habló del caso de Alyssa, una adolescente del Reino Unido a la que diagnosticaron un tipo de leucemia que afecta los glóbulos blancos denominados células T. La quimioterapia no funcionó ni tampoco el trasplante de médula ósea. Así que los médicos del Hospital Great Ormond Street (Londres) probaron un método basado en CRISPR.
Tomaron células T sanas de un donante y utilizaron las terapias CRISPR para modificarlas. Las células tratadas se alteraron para que no fueran rechazadas por el sistema inmunitario de Alyssa, y además localizaran y atacaran a las células T cancerosas de la paciente. Estas células se administraron a Alyssa como tratamiento, y funcionaron. «Hasta ahora, unos diez meses después del tratamiento, su cáncer sigue siendo indetectable», aseguró Liu.
Las historias exitosas motivan, pero todavía hay mucho trecho por andar. Una de las preocupaciones que surgió durante la cumbre estaba relacionada con la equidad de los tratamientos. Se espera que las terapias de edición genética sean caras, probablemente cuesten millones de dólares. Los pacientes que viven en países de pocos recursos quizás no puedan recibirlas.
El caso de Uditi
El caso de Uditi Saraf, una muchacha de la India con una rara enfermedad genética, se puede enmarcar en este aspecto monetario de las terapias. Fue una de las primeras personas en las que se intentó aplicar una tecnología con más dudas que certezas. Desde los 9 años de edad comenzó a tener problemas neurológicos y a perder capacidades motoras y cognitivas. En principio los médicos tratantes le diagnosticaron epilepsia, pero los episodios eran cada vez más complicados. Sus padres tenían recursos económicos y conocimientos tecnológicos por lo que buscaron un tratamiento no estándar. Ese camino los condujo a que en 2017 ya tuvieran parte del genoma de su hija secuenciado.
Sin embargo, en la India como en otras partes del mundo la secuenciación del genoma todavía era poco común. Su despliegue se desaceleró tanto por los costos como por la escasez de información genética de personas de ascendencia india en bases de datos genéticas. Sin tales datos, puede ser difícil interpretar los resultados de la secuenciación.
Pero los resultados de Uditi eran inequívocos: un cambio de base única en el gen que codifica una proteína llamada neuroserpin causó la formación de polímeros enredados en sus células cerebrales, interfiriendo con su función. Sus neuronas estaban muriendo. Esta condición se llama FENIB (encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpin). Los síntomas —que pueden ser similares a la demencia— generalmente se manifiestan tarde en la vida.
Uno en un millón
Elena Miranda, bióloga celular de la Universidad Sapienza de Roma, dirige el único laboratorio mundial que se centra en la enfermedad. Ella dice que es posible que muchos casos de FENIB pasen inadvertidos porque los médicos a menudo no secuencian los genomas de los adultos mayores con demencia. Solo ha sabido de otras tres personas con la misma mutación que Uditi tenía. “Esta forma de la enfermedad es muy agresiva,”, dice.
Uditi y sus padres se embarcaron en un viaje solitario familiar para muchas personas con enfermedades raras. Nunca habían oído hablar de FENIB. Investigaron un poco, pero no pudieron entender completamente lo que encontraron. Los Saraf estudiaron lo que podían hallar en línea y probaron las intervenciones disponibles: tratamientos ayurvédicos indios, una dieta cetogénica, escuelas especiales, ver a un montón de médicos y probar varios medicamentos.
La enfermedad de Uditi fue causada por una mutación que convierte una sola base de ADN de un «G» a un «A». Una variación en la edición del genoma CRISPR, llamada edición base, teóricamente podría corregir exactamente este tipo de mutación.
1.000 posibilidades
Hay más de 50 estudios experimentales en marcha que utilizan la edición de genes en personas para tratar cáncer, VIH, enfermedades sanguíneas y de otro tipo. En la mayoría de ellos intervienen las terapias CRISPR. El año pasado, una voluntaria neozelandesa fue la primera en recibir un tratamiento experimental con CRISPR para reducir su colesterol.
CRISPR también se está estudiando para un tipo de ceguera hereditaria. El primer voluntario se sometió al tratamiento experimental en el año 2020. CRISPR también se está explorando para hacer más grandes y fuertes a los animales de granja. Por ejemplo, un equipo de científicos introdujo un gen de caimán en peces bagre para hacerlos más resistentes a las enfermedades.
El tiempo jugó en contra
El doctor Arkasubhra Ghosh y su equipo se hicieron cargo del caso. Pero mientras luchaban frenéticamente por desarrollar una terapia genética para su mal, la paciente murió. Cuando Uditi, de nueve años, dio la primera señal de la enfermedad, CRISPR era solo una rareza: un extraño conjunto de secuencias que se encuentran en los genomas microbianos, solo estudiado por algunos microbiólogos acérrimos.
Cuatro años antes de que le diagnosticaran FENIB, los investigadores demostraron por primera vez que un sistema basado en terapias CRISPR podría cortar el ADN en células humanas cultivadas en el laboratorio. Y la primera terapia de edición del genoma basada en CRISPR fue aprobada en el Reino Unido para tratar la enfermedad de células falciformes el mes después de su muerte. En teoría, muchas personas con una condición genética, por rara que sea, podrían beneficiarse de estas tecnologías. Pero en la realidad no es tan fácil. Llevará años establecer las técnicas necesarias para crear las terapias CRISPR rápidas, a pedido y a medida. La mayoría de las personas con estas condiciones no tienen ese tipo de tiempo ni el dinero para costearlas.
Pero los investigadores están trabajando para racionalizar el proceso. El instituto Doudnana, por ejemplo, está trabajando para estandarizar algunos aspectos de las terapias de edición del genoma. En parte para que sea más barato y más fácil desarrollar tales tratamientos para personas con afecciones raras. Igualmente, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos buscan desarrollar técnicas similares para terapias genéticas.
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