Curar el cáncer es uno de los mayores retos de la ciencia moderna. Se ha avanzado, pero aún falta mucho, especialmente contra los del cerebro. Un ensayo clínico con inmunoterapia que se desarrolla en el Hospital General de Massachusetts ha arrojado evidencias sorprendentemente esperanzadores en la lucha contra el glioblastoma, más agresivo cáncer cerebral.
Se estima que 1 de cada 161 personas nacidas hoy desarrollará cáncer de cerebro en algún momento de sus vidas. A nivel global, el cáncer de cerebro afecta a aproximadamente 300.000 personas anualmente, con 240.000 muertes al año. El glioblastoma es el tumor cerebral más común, representan el 48% de todos los casos de tumores cerebrales. Tiene una incidencia de 3,21 casos por cada 100.000 habitantes, relativamente frecuente en la población.
Temido por su rápido crecimiento y agresividad, afecta principalmente a adultos y la edad promedio de diagnóstico es 64 años. Puede aparecer en cualquier parte del cerebro, e incluso en algunos casos puede afectar a ambos lados. La rapidez con la que se desarrolla hace que, sin tratamiento, la supervivencia de los pacientes sea muy corta. El glioblastoma es un cáncer implacable. Su diagnóstico suele ser tardío y las opciones de tratamiento son limitadas. La cirugía para extirpar la mayor cantidad posible del tumor, seguida de radiación y quimioterapia, ofrece una esperanza de vida media de apenas un año.
Rayo de esperanza
Los avances en las investigaciones ofrecen esperanza de tratamientos más efectivos y una mejor calidad de vida para los pacientes. La terapia del Mass General utiliza glóbulos blancos modificados genéticamente y ha logrado una remisión casi completa en varios pacientes. Algo jamás logrado.
La doctora Marcela Maus, investigadora principal del estudio, cuenta que Bryan Choi, su colega neurocirujano, la llamó con una emoción inusual. «Me dijo que el tumor del paciente, que solo unos días antes era del tamaño de una fresa, había desaparecido casi por completo en la resonancia magnética», narró.
Ese primer paciente, un hombre de 74 años, fue seguido por Tom Fraser, un ingeniero civil del estado de Nueva York. El proceso se repitió: infusión, fiebre y rápida regresión del tumor. «Fue como un reloj», afirma la Dra. Maus. Al obtener resultados similares con el tercer paciente, Maus interrumpió el ensayo y presentó sus conclusiones.
El glioblastoma ha sido un «cementerio de ideas» durante décadas de investigación, pero la inmunoterapia ha transformado en los últimos 20 años las expectativas en oncología. Ofrece una alternativa prometedora que basa en la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y eliminar las células cancerosas. Al modificar genéticamente los glóbulos blancos para que ataquen específicamente el tumor puede eliminarlo más profundamente que el bisturí de un cirujano y de manera más duradera que la quimioterapia.
Poder de las células T
La terapia de Maus y Choi utiliza células T, un tipo de glóbulo blanco que el sistema inmunológico emplea contra patógenos como bacterias, virus y parásitos. El tratamiento consiste en extraer células T del paciente, modificar su ADN en el laboratorio para que reconozcan y ataquen específicamente las células cancerosas. Al reintroducirlas en el organismo inducen al sistema inmunológico a atacar el cáncer como si fuera una infección y a eliminarla.
Tom Fraser fue uno de los primeros pacientes en recibir la terapia. El día de la infusión, la sala del hospital estaba repleta de médicos, enfermeras y científicos. Todos conscientes de que podían estar presenciando un hito en la historia de la medicina. «Sentí un pequeño pinchazo cuando me insertaron la aguja. Fue un proceso rápido, pero sabía que algo importante estaba sucediendo», escribió Fraser en un correo electrónico. A los 24 días salió del hospital, débil pero con el glioblastoma en remisión casi total.
El Dr. Daniel Haber, director del Centro Oncológico Mass General, señaló que la inmunoterapia y los avances en la comprensión de la genética del cáncer, han revolucionado el tratamiento de la enfermedad. «Se han salvado vidas que antes se consideraban perdidas», señala. Especialmente, en tumores líquidos como la leucemia y el linfoma, en cánceres de piel como el melanoma. Sin embargo, los tumores sólidos como el cáncer de páncreas y el glioblastoma son más resistentes a los tratamientos convencionales. «Los resultados preliminares de Maus y Choi podrían marcar un antes y un después. Si se confirman, habremos dado un paso gigantesco en la lucha contra el cáncer. Si podemos vencer al glioblastoma, uno de los casos más difíciles, ningún cáncer estará fuera de nuestro alcance», afirmó optimista.
Ensayo pionero
La publicación de los resultados de Maus y Choi en el New England Journal of Medicine causó gran expectación. «Oncólogos de todo el mundo nos contactan desesperados para ofrecer esta terapia a sus pacientes, comenta Choi. No existe nada más efectivo en la actualidad. La cirugía es la primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes con glioblastoma. No obstante, la agresividad de la enfermedad y la ubicación del tumor en el cerebro hacen que sea incompleta y muy riesgosa. La cirugía generalmente procede en pacientes con glioblastoma pocos días después del diagnóstico. Se debe a la agresividad del cáncer y a la limitada capacidad de expansión del cerebro. A medida que el tejido normal es empujado, los efectos neurológicos pueden manifestarse rápidamente.
En mayo, Maus y su equipo comenzaron a inscribir a nuevos participantes en el ensayo clínico, solo tiene espacio para 18 pacientes adicionales y su equipo solo puede atender a un paciente a la vez. La enfermedad avanza demasiado rápido como para planificar más allá de unos pocos meses en el futuro. «Es desgarrador. Recibimos muchas historias conmovedoras», dice Maus
Las células T reconfiguran la oncología
Marcela Maus lleva más de 25 años trabajando en el campo de la inmunoterapia. Cuando comenzó su doctorado, la idea de utilizar el sistema inmunológico para combatir el cáncer era considerada una quimera. «Me dijeron que era un suicidio profesional, que me metía en un callejón sin salida. La ciencia había intentado en vano durante cien años que el sistema inmunitario reconociera el cáncer”, recuerda.
Perseveró, impulsada por la convicción de que el sistema inmunológico, con su capacidad innata para reconocer y eliminar patógenos, podía ser entrenado para atacar las células cancerosas. Su objetivo era simple, pero ambicioso: encontrar la manera de que las células T reconocieran las células cancerosas como una amenaza y las destruyeran.
Sabía que el cáncer aunque parece invencible tiene una vulnerabilidad. El tejido canceroso puede ser una aguja en un pajar o un enjambre, pero siempre está formado por células que tienen que ser diferentes de las demás células del cuerpo, o no serían cáncer. Si se entrenan las células T del sistema inmunitario para que reconozcan esa diferencia, sería el final de la enfermedad.
Los esfuerzos por lograr este objetivo han reconfigurado la oncología. Los investigadores han desarrollado fármacos que se unen selectivamente a las proteínas de las células cancerosas, inactivándolas (terapias dirigidas). Han descubierto formas de atacar los tumores modulando la respuesta inmunitaria del organismo (inhibidores del punto de control inmunitario). Y han logrado cultivar glóbulos blancos fuera del organismo y reinfundirlos para destruir un tumor. Las células T modificadas genéticamente, conocidas como células CAR-T, son especialmente prometedoras. Están diseñadas para buscar proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas y podrían ser el exterminador que necesitamos.
Eficaz contra la leucemia
Hace una década, en los pasillos de la Universidad de Pensilvania, el inmunólogo Carl June desencadenó una revolución. Su terapia CAR-T, diseñada para combatir la leucemia, se convirtió en un hito. En ciertas formas de la enfermedad, las células B, un tipo de glóbulo blanco, se multiplican sin control. June y su equipo programaron las células CAR-T para que se dirigieran a una proteína específica en la superficie de los linfocitos B: CD19. El resultado fue rápido y completo: las células CAR-T se unieron a CD19, eliminaron los linfocitos B y curaron la leucemia.
De la noche a la mañana, las células CAR-T se convirtieron en la tecnología más emocionante en el campo del cáncer. Más de 34.000 pacientes con leucemia han recibido algún tipo de terapia CAR-T. Hay al menos 1.100 ensayos clínicos en curso en todo el mundo. Los científicos que trabajan en el laboratorio de June se han convertido en estrellas del mundo oncológico.
Misión: atacar el antígeno EGFRvIII
Maus no se considera una experta en ninguna enfermedad específica. Su obsesión es hacer que las células T hagan lo que se necesita y emprendió la búsqueda de un cáncer adecuado para un nuevo ensayo CAR-T. Las células T son su martillo y e glioblastoma tenía un clavo prometedor: el antígeno EGFRvIII, ausente en el tejido cerebral sano.
En un ensayo clínico anterior, Maus y el neurocirujano Donald O’Rourke administraron células T diseñadas para atacar EGFRvIII. Sin embargo, el experimento no tuvo éxito. Las células CAR-T llegaron al cerebro de los pacientes, pero reconocieron el tumor. En el laboratorio en el Mass General, Maus ideó dos enfoques para mejorar el tratamiento. Uno consistía en infundir células T directamente en el líquido que rodea el cerebro, permitiendo que más células llegaran al tumor. El otro, abordaba la heterogeneidad del glioblastoma. Diseñó células CAR-T que se unían tanto a EGFRvIII como a otra proteína llamada EGFR de tipo salvaje.
Cuando Maus compartió los escáneres del primer paciente con su colega Daniel Haber, el mundo pareció detenerse. Las posibilidades eran claras: si esto funcionaba en el glioblastoma, ¿se abriría todo un mundo de posibilidades para tratar otros tumores sólidos?
Optimismo prudente
Maus se apresuró a señalar los límites de lo que ha demostrado hasta ahora la primera fase de su ensayo clínico. Las células T modificadas genéticamente fueron notoriamente eficaces, pero también desaparecieron con el tiempo, probablemente eliminadas por el propio sistema inmunitario del organismo. De los tres pacientes tratados, uno murió debido a una perforación intestinal, una reacción adversa a un medicamento. El segundo experimentó una recidiva a los pocos meses de que el tumor desapareciera. Incluso Fraser, el paciente con la respuesta más duradera, ha mostrado signos recientes de que su cáncer vuelve a crecer.
Sin embargo, la valoración de June, el científico que revolucionó la terapia CAR-T para la leucemia, fue más optimista. Comparó el experimento de Maus con su propio trabajo pionero. En su opinión, si todo sigue avanzando, para 2029 podríamos obtener la aprobación de la FDA para las células CAR-T en el tratamiento del glioblastoma. “Será algo enorme, y 2024 podría considerarse el año del gran avance”, afirmó.
Formidables obstáculos
Los investigadores del cáncer son expertos en el lenguaje del fracaso. A lo largo del siglo pasado, dividido por la declaración de guerra contra el cáncer de Richard Nixon en 1971, han enfrentado cientos de frustraciones y reveses. Antes, se pensaba que se trataba de una sola enfermedad, pero ahora se sabe que no hay dos tipos de cáncer iguales. Incluso el mismo tipo de cáncer puede variar significativamente entre dos personas. «El cáncer es tan complicado como la medicina», dijo Daniel Haber, director del Centro Oncológico Mass General
Son muy prometedoras perspectivas de la inmunoterapia contra el cáncer, aunque existen obstáculos formidables. Uno de los principales desafíos es el costo. El desarrollo y la producción de células CAR-T es complejo y costoso, lo que limita el acceso a este tratamiento para muchos pacientes. Otro desafío es la complejidad del propio cáncer. Cada tumor es único, con sus propias características y mutaciones. Esto significa que las células CAR-T deben diseñarse específicamente para cada paciente. Lo que dificulta la estandarización del tratamiento.
Toxicidad financiera vs nuevas estrategias
Jennifer Wargo, profesora de medicina genómica en el MD Anderson, denomina “toxicidad financiera” el coste de los tratamientos de inmunoterapia. El de la terapia CAR-T, de June para la leucemia, es una preocupación importante. La patente de Novartis tiene un coste promedio de 620.000 dólares. A medida que la FDA aprueba más tratamientos con CAR-T, su costo y eficacia podrían mejorar.
El complejo proceso de producción de células CAR-T es inherentemente costoso y laborioso. Las células T del propio paciente se extraen, se modifican genéticamente en un laboratorio y luego se reinfunden. Puede tardar semanas, requiere tecnología y mano de obra especializada. Lo que limita la cantidad de personas que pueden ser tratadas. En ensayos emergentes como el glioblastoma, los pacientes tienen dificultades para participar.
La investigación en inmunoterapia contra el cáncer no se detiene. Los científicos exploran estrategias para superar los obstáculos y mejorar la eficacia y accesibilidad de la terapia CAR-T. Una de las líneas de investigación más prometedoras consiste en modificar genéticamente las células en el cuerpo del paciente. Eliminaría la necesidad de un complejo y costoso proceso de extracción y modificación en el laboratorio. Reduce significativamente el costo y simplifica el procedimiento.
Otra estrategia es el desarrollo de vacunas que puedan entrenar al sistema inmunitario del paciente para reconocer y atacar los mismos antígenos a los que se unen las células CAR-T. Podrían proporcionar una respuesta inmunitaria duradera y efectiva contra el cáncer, sin necesidad de infusiones de células CAR-T.
En el ensayo de Maus sobre glioblastoma, se están realizando ajustes para mejorar la eficacia. Los pacientes recibirán un breve tratamiento de quimioterapia antes de la infusión de células CAR-T. Si bien la terapia CAR-T ha demostrado ser una herramienta poderosa en la lucha contra el cáncer, Maus insiste en la importancia de un enfoque holístico: «Cuanto mejor conozcamos el sistema inmunitario, más fácil será hacerlo funcionar a nuestro favor».
Inmunoterapia contra el cáncer
Tom Fraser, el paciente número 2 del ensayo de Maus, personifica la esperanza que ofrece la inmunoterapia contra el cáncer. A pesar de su diagnóstico de glioblastoma, mantiene una actitud positiva. Tras una cirugía exitosa y la infusión de células CAR-T, ha experimentado una remisión significativa de su tumor. Su historia es un testimonio de la esperanza que ofrece la inmunoterapia con células CAR-T contra el glioblastoma.
Las nuevas estrategias, junto con la optimización de protocolos y un enfoque holístico, ofrecen una esperanza renovada para los pacientes y sus familias. Los resultados obtenidos son sumamente alentadores y abren un futuro esperanzador para miles de pacientes. La lucha contra el cáncer es una batalla larga y difícil, llena de altibajos.
Historias como la de Tom Fraser nos recuerdan que la esperanza es un motor fundamental. La valentía, la perseverancia y el apoyo de los seres queridos son pilares esenciales en la cura. La lucha contra el cáncer continúa, pero la ciencia y la investigación nos dan motivos para ser optimistas.
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