Un desafío crucial para la ciencia es entender y encontrar soluciones a las complejas enfermedades cerebrales. Incluidas las neurodegenerativas como el Alzheimer y Parkinson y, una decena de patologías y trastornos que afectan a millones de personas en el mundo. Las herramientas para estudiar los vericuetos de ese órgano rector son limitadas.
Tradicionalmente se emplean ratas en las fases de experimentación, pero sus cerebros son diferentes al de los humanos. Entonces, implantar células cerebrales humanas en ratas supone un paso controversial: entusiasta y preocupante. Un grupo de científicos dio ese paso.
Las enfermedades del cerebro son la principal causa de morbilidad en el mundo. Y las enfermedades psiquiátricas incurren en costos de más de 200.000 millones de dólares anuales en Estados Unidos y hasta 2,5 billones de dólares en el mundo. Los tratamientos a menudo son parcialmente efectivos o, simplemente, no los hay por las dificultades prácticas y éticas de estudiar el cerebro humano. Un órgano que posee casi 100.000 millones de neuronas interconectadas por billones de conexiones en circuitos intrincados que pueden contener grandes cantidades de información.
Tal complejidad presenta retos formidables, pero un obstáculo particular es la falta de efectivos modelos de sistemas para adentrarse en las investigaciones.
Los cerebros de los animales de experimentación tienen claves moleculares, celulares y diferencias estructurales con los cerebros humanos. Un hecho que ayuda a explicar por qué los tratamientos de enfermedades prometedores en modelos animales a menudo son ineficaces en humanos. El neurocientífico Sergiu Pasca de la Universidad de Stanford, en California, y sus colegas dieron el paso controversial. Trasplantaron células cerebrales humanas en cerebros de ratas bebés. Las células crecieron y formaron conexiones.
Trasplantan células cerebrales humanas en ratas
El equipo tomó la decisión de trasplantar células cerebrales humanas a ratas en un esfuerzo por estudiar mejor el desarrollo del cerebro humano y las enfermedades que afectan a millones de personas en el mundo. La revista Nature y la Universidad de Stanford coinciden en que durante mucho tiempo el cerebro ha estado envuelto en un misterio y es un gran desafío descifrarlo.
Al avanzar en la investigación sobre los trastornos mentales y el desarrollo del cerebro, los expertos de Stanford Medicine han conectado con éxito las células nerviosas humanas vivas, o neuronas, y las células cerebrales de apoyo con el tejido cerebral de las ratas para formar circuitos de trabajo híbridos.
La investigación demuestra un método para realizar experimentos que de otro modo serían invasivos, difíciles o imposibles. Al cultivar y manipular tejido cerebral humano en el laboratorio viviente del cerebro de una rata. Los investigadores pueden observar los efectos en el comportamiento del animal, dijo Sergiu Pasca, médico y profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento en la Escuela de Medicina de Stanford.
La investigación se basa en el trabajo previo de creación de «organoides» cerebrales. Estructuras diminutas que se asemejan a órganos humanos que también se han creado mediante células madres, como hígados, riñones, próstatas o partes de ellos.
«Ahora podemos estudiar el desarrollo saludable del cerebro. Así como los trastornos cerebrales que se sabe que se arraigan en el desarrollo con un detalle sin precedentes. Sin necesidad de extirpar tejido de un cerebro humano», indicaron Pasca, autor principal del estudio y Bonnie Uytengsu, directora de Stanford Brain Organogenesis. Agregaron que «muchos trastornos como el autismo y la esquizofrenia son probablemente exclusivamente humanos, pero el cerebro humano no ha sido muy accesible”.
Investigación profunda y de amplio alcance
El trasplante de células cerebrales humanas en ratas (llamados xenoinjertos) y quimeras neurales prometen una visión más profunda del cerebro humano y nuevos tratamientos para enfermedades cerebrales. Un trabajo de investigación de alto impacto.
Para hacer los organoides cerebrales, los científicos de la Universidad de Stanford transformaron las células de la piel humana en células madre. Y luego las manipularon para que se convirtieran en varios tipos de células cerebrales. Después, esas células se multiplicaron para formar organoides que se asemejan a la corteza cerebral, la capa más externa del cerebro humano, que tiene un papel clave en la memoria, el pensamiento, el aprendizaje, el razonamiento y las emociones.
Los científicos trasplantaron las células cerebrales humanas en crías de ratas de 2 a 3 días de edad, una etapa en la que se forman las conexiones cerebrales. Los organoides crecieron y eventualmente ocuparon un tercio del hemisferio del cerebro de la rata en que fueron implantados. Las neuronas de los organoides formaron conexiones de trabajo con circuitos en el cerebro.
Antes de este experimento, se trasplantaron neuronas humanas en roedores antes, generalmente en animales adultos. Esta es la primera vez que los organoides se colocan en cerebros de ratas recién nacidas y crean «el circuito cerebral humano más avanzado jamás construido a partir de células de piel humana y una demostración de que las neuronas humanas implantadas pueden influir en el comportamiento de un animal”.
Propiedades complejas del cerebro
Los científicos trasplantaron células cerebrales humanas a las ratas. Como las células del cerebro humano maduran más lento que las células de las ratas, los organoides tardaron más de seis meses para integrarse completamente en los cerebros de las ratas. Al examinar los cerebros de los animales, vieron que la integración había sido exitosa. «Fue casi como agregar otro transistor a un circuito», dijo Pasca.
Paola Arlotta, bióloga molecular de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, está entusiasmada con los resultados. “Es un paso importante para permitir que los organoides nos digan propiedades más complejas del cerebro”. Aunque cree que el procedimiento de trasplante probablemente aún sea demasiado costoso y complejo para convertirse en una herramienta de investigación estándar. Añadió que el próximo paso será averiguar cómo las neuronas humanas individuales, no solo los organoides completamente desarrollados, se integran en el cerebro de la rata.
Los investigadores describen cómo modificaron genéticamente las neuronas de los organoides para que se dispararan cuando se estimulaban con la luz de un cable de fibra óptica incrustado en el cerebro de las ratas.
El equipo entrenó a las ratas para que lamieran un pico para recibir agua mientras la luz estaba encendida. Posteriormente, cuando los investigadores iluminaron los cerebros híbridos, se pidió a las ratas que lamieran el pico. Esto significa que las células humanas se habían integrado lo suficientemente bien como para ayudar a impulsar el comportamiento de los animales.
Además, indicó el informe, cuando los investigadores pincharon los bigotes de las ratas, encontraron que las células humanas en la corteza sensorial se activaron en respuesta. Lo que sugiere que las células pudieron captar información sensorial.
Herramienta valiosa
Pasca y su equipo también crearon organoides cerebrales a partir de células madre de tres personas con una condición genética llamada síndrome de Timothy. Puede causar síntomas similares a los que se observan en el autismo. Las diminutas estructuras se parecían a cualquier otro organoides cerebral cultivado en un plato, pero cuando los investigadores las trasplantaron a ratas, no crecieron tanto como otras. Y sus neuronas no se activaron de la misma manera.
Rusty Gage, neurocientífico del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, está contento con los resultados. En 2018, él y un equipo de investigadores descubrieron que los organoides de cerebro humano trasplantados podían integrarse en el cerebro de ratones adultos. Los ratones no viven tanto como las ratas, y Pasca y sus colegas esperaban que debido a que los cerebros de las crías de ratas recién nacidas son más plásticos que los de los animales adultos, podrían recibir mejor las nuevas células.
“Tenemos desafíos, pero creo que el procedimiento de trasplante será una herramienta valiosa”, dice Gage.
La autoría principal del estudio es compartida por el ex becario postdoctoral Omer Revah, PhD, DMV. La científica de investigación básica de la vida Felicity Gore, PhD. Y el residente de psiquiatría y becario postdoctoral Kevin Kelley, MD, PhD.
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